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Resumen del Artículo

Dr. Mainardi Nicolás

 

 

Introducción

 

Axitinib es un potente y selectivo inhibidor de segunda generación de los receptores 1,2, y 3 de VEGF, ha demostrado actividad en segunda línea de tratamiento de carcinoma renal metastásico en estudios de fase II. El estudio randomizado fase 3 Axitinib Second-line (AXIS) trial comparó la eficacia y seguridad de axitinib versus sorafenib, otro inhibidor VEGF inhibidor de tirosin kinasa, en 723 pacientes con carcinoma renal metastásico que presentaron progresión luego de un tratamiento sistémico previo: sunitinib, citoquinas, bevacizumab con interferón alfa o temsirolimus. La progresión libre de enfermedad en el total de la población revisada por un comité independiente de asesoramiento radiológico, que es el end-point primario de este análisis, fue mayor con axitinib que con sorafenib: 6.7 meses vs. 4.7 meses (HR 0.665, CI95% 0.544-0.812, p<0.0001). En la base de estos resultados, axitinib fue aprobado en USA, Japón, Unión Europea y otros países para segunda línea de tratamiento de carcinoma de riñón avanzado.  La sobrevida global, un end-point secundario no estaba maduro en el corte del 31 de Agosto de 2010, por lo que no fue reportado en ese momento.

 

 

Diseño del estudio y pacientes

 

AXIS fue un estudio multicéntrico fase 3 randomizado, abierto de axitinib versus sorafenib en pacientes con carcinoma renal avanzado que fallaron a un tratamiento sistémico previo.  Incluía pacientes con carcinoma renal con histología a células claras, enfermedad medible, ECOG PS 0-1, presión arterial 140/90 o menor (con drogas antihipertensivas permitidas), y progresión de enfermedad luego de tratamientos previos con sunitinib, bevacizumab con interferón alfa, temsirulimus o citoquinas.

 

 

Procedimientos

 

Axitinib fue dado oralmente a una dosis inicial de 5mg en dos tomas diarias y sorafenib fue dado a una dosis inicial de 400mg en dos tomas diarias. La dosis de axitinib fue reducida a 3mg en 2 tomas diarias y luego a 2mg en pacientes con toxicidad no hematológica grado 3 o en pacientes con dos registros de presión sistólica de 150mmHg o mayor o presión diastólica de 100mmHg o mayor recibiendo el máximo tratamiento antihipertensivo. Pacientes que no tenían efectos adversos por encima de grado 2 como mínimo 2 semanas, con presión sistólica 150/90mmHg o menos sin antihipertensivos podrían aumentar su dosis a 7mg dos veces al día hasta un máximo de 10mg dos veces al día. La dosis de sorafenib fue interrumpida en pacientes con toxicidad grado 3 y reinstaurada a la misma dosis cuando la toxicidad era de grado 1 o menos (grado 2 o menos para toxicidad hematológica). La dosis fue reducida a 400mg diarios o 400mg día por medio cuando presentaban recurrentes toxicidades grado 3. En pacientes con toxicidades grado 4 o grado 3 de piel, la dosis de sorafenib fue interrumpida y reinstaurada cuando la toxicidad era grado 1 o menos. El cross-over entre las dos drogas no estaba permitido.

 

 

Resultados

 

Entre el 15 de Septiembre de 2008 y el 23 de Julio de 2010, 723 pacientes fueron aleatoriamente asignados a recibir axitinib (n=361) o sorafenib (n=362). Las características de base y demográficas eran similares en ambos grupos. De los 723 pacientes, 658 (91%) tenían una nefrectomía previa; la primera línea previa al ingreso al estudio era con sunitinib (54%), citoquinas (35%), bevacizumab con interferón alfa (8%) o temsirolimus (3%). 425 muertes ocurrieron, 211 en el grupo axitinib y 214 con el grupo de sorafenib. No encontramos diferencia en la sobrevida global entre los dos grupos. Tampoco se encontró diferencia entre los grupos que utilizaron distintas drogas como primera línea. Al 1 de Noviembre de 2011 el PFS medido por el investigador fue mayor en el grupo que recibió axitinib (8.3 meses) que en el grupo que recibió sorafenib (5.7 meses) el CI 0.5-0.7. Cuando se estratificaron a los pacientes según el tratamiento previo aquellos que previamente habían sido tratados con sunitinib o citoquinas tenían PFS mayor en el grupo que recibieron axitinib (diferencia de 2.1 meses) y una diferencia de 4 meses aquellos que habían sido tratados con citoquinas. Los efectos adversos ocurrieron en más del 30% de los pacientes tratados con axitinib. Fueron diarrea, hipertensión, fatiga, hiporexia y nauseas. Los efectos adversos ocurrieron en más del 30% de los pacientes tratados con sorafenib. Fueron diarrea, síndrome mano-pie, alopecia, rash e hipertensión. El efecto más común grado 3 o mayor fue hipertensión, diarrea y fatiga en el grupo que recibió axitinib, y síndrome mano pie y diarrea en el grupo que recibió sorafenib. Hipertensión relacionada con el tratamiento, nausea, disfonía e hipotiroidismo fueron más comunes con axitinib que con sorafenib.  El síndrome mano-pie, alopecia y rash fueron más común en el grupo sorafenib. En el análisis multivariable, los factores pronósticos asociados con menor sobrevida global fueron: tipo de tratamiento previo (citoquinas vs. Sunitinib), ECOG PS de 1, menos de un año del diagnóstico inicial hasta el tratamiento en el estudio AXIS, más de un sitio de metástasis, metástasis hepáticas, metástasis óseas, hemoglobina por debajo del límite normal, calcio corregido por encima de 10mg/dl, LDH mayor de 1.5 del límite normal, FAL y neutrófilos mayores al límite de la normalidad. En el grupo axitinib, la sobrevida global media parece mayor en los pacientes en que el tiempo medio de progresión fue mayor que la media (percentilo >50 a 100). El análisis retrospectivo mostró que los pacientes que desarrollaron presión diastólica de 90mmHg o mayor en las primeras 8 a 12 semanas de la randomización tuvieron mayor sobrevida global. Similarmente los pacientes que desarrollaron presión sistólica de 140mmHg o mayor.

 

 

Discusión

 

A pesar que la media de sobrevida global, estudiada como end-point secundario, no presentó diferencia entre los dos grupos, PFS fue mayor en el grupo axitinib que en el sorafenib. Ambos inhibidores de TK tuvieron perfiles de seguridad favorables en el paciente ambulatorio.  El resultado de este estudio sostiene a axitinib como un opción terapéutica en pacientes previamente tratados con carcinoma renal metastásico, además demostró tener mejor eficacia en PFS comparado con sorafenib. AXIS es el primer estudio de fase 3 de carcinoma renal avanzado que compara dos terapias target aprobado por la FDA. Los datos de  PFS y sobrevida global obtenidos  en este ensayo pueden ser aplicados al diseño de nuevos ensayos clínicos para el desarrollo de nuevas terapéuticas para el tratamiento de carcinoma renal metastásico.

 

 

 

 

Otros Links relacionados

AXIS Trial: Second-Line Axitinib Versus Sorafenib

Panelists: Robert A. Figlin, MD, Cedars-Sinai; Daniel J. George, MD, Duke; Thomas E. Hutson, DO, PharmD,

Texas Oncology; Eric Jonasch, MD, MD Anderson; Brian I. Rini, MD, Cleveland Clinic

 

Published Online: Thursday, August 15, 2013

Registro de aprovación. Disposición 0276

"Esta indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales  (CCR) avanzado  luego del fracaso de un tratamiento sistémico previo"

Facultad de Ciencias

Médicas  - UNR

Universidad Nacional

de Rosario

Carrera de Posgrado de especialización en Oncología Clínica

Facultad de Ciencias Médicas - Universidad Nacional de Rosario

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